Jelita jako główny narząd układu odpornościowego doc. dr hab. n. med. Bożena Cukrowska
Kierownik Pracowni Immunologii
Instytut "Pomnik - Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie


W skład układu odpornościowego wchodzi wiele organów limfatycznych, m.in. śledziona, grasica, węzły chłonne, ale to w błonach śluzowych jelit znajduje się większość komórek układu odpornościowego. Tkanka limfatyczna związana z błonami śluzowymi przewodu pokarmowego zawiera ponad 70% limfocytów całego organizmu i tworzy skomplikowany system odpornościowy zwany układem GALT (ang. gut associated lymphoid tissue). System GALT składa się ze zorganizowanych kompleksów komórkowych (kępki Peyera i samotne grudki chłonne) oraz rozproszonych komórek zlokalizowanych w blaszce właściwej jelita (limfocyty T i B, makrofagi, komórki dendrytyczne) i w nabłonkach pokrywających kosmki jelitowe (limfocyty śródnabłonkowe).

Cechą charakterystyczną układu GALT, znaną od wielu lat, jest produkcja przeciwciał w klasie IgA. Przeciwciała te, nazywane wydzielniczymi lub sekrecyjnymi, produkowane są przez limfocyty B i wydzielane na powierzchnię zewnętrzną błon śluzowych. IgA sekrecyjne reagują z szerokim spektrum antygenów zewnętrznych, przez co uniemożliwiają patogenom i alergenom penetrację przez śluzówki do wnętrza organizmu. Wydzielnicze przeciwciała IgA pokrywające nabłonki stanowią więc pierwszą linię obrony przed szkodliwymi czynnikami. Liczba limfocytów B produkujących IgA w jelicie dorosłego człowieka wynosi ok. 7x1011 (700 000 000 000), a codzienna produkcja IgA w przewodzie pokarmowym sięga 2-5 g w porównaniu do produkcji w innych organach limfatycznych rzędu 1-2 g.

Funkcja układu odpornościowego jelit nie ogranicza się tylko do produkcji wydzielniczej IgA (tabela 1). Obecnie wiemy, że jelita są głównym źródłem przeciwzapalnych limfocytów T oraz limfocytów T regulujących odpowiedź immunologiczną (tzw. limfocytów Treg.). Limfocyty Treg., aktywowane w przewodzie pokarmowym, odgrywają znaczącą rolę w rozwoju chorób o podłożu immunologicznym, w tym alergii, chorób autoimmunologicznych i przewlekłych schorzeń zapalnych (np. nieswoistych zapaleń jelit). Limfocyty Treg., wydzielają czynniki, m.in. czynnik transformujący wzrost (TGF- beta1) i interleukinę (IL)-10, które hamują zarówno pomocnicze limfocyty prozapalne Th1, jak i limfocyty proalergiczne Th2. Limfocyty Treg. pochodzenia jelitowego regulują produkcję cytokin przez limfocyty T i odpowiadają za równowagę cytokinową Th1/Th2 oraz rozwój tolerancji immunologicznej na antygeny zewnętrzne, w tym alergeny.

W rozwoju systemu GALT podstawowe znaczenie mają bakterie jelitowe, zasiedlające przewód pokarmowy. Bakterie jelitowe są pierwszym antygenem zewnętrznym, aktywującym odporność po narodzeniu.

Układ odpornościowy zdrowego noworodka, pomimo wykształcenia organów limfatycznych, jest niedojrzały i "dziewiczy", a limfocyty określane są jako komórki "naiwne", tzn. pozbawione wcześniejszego kontaktu z antygenami zewnętrznymi. Sterylny przewód pokarmowy noworodka już w kilka godzin po porodzie zasiedlany jest bakteriami pochodzenia matczynego, wśród których w pierwszej fazie dominują bakterie Escherichia coli, mające możność rozwoju w bogatym w tlen środowisku jelitowym noworodka, a w następnej kolejności bakterie z rodzaju Lactobacillus. U dzieci karmionych piersią zaczynają dominować bakterie Bifidobacterium. Dopiero ok. 2 roku życia mikroflora jelitowa jest ukształtowana podobnie jak u osoby dorosłej, z przewagą bakterii bezwzględnie beztlenowych z rodzaju Bacteroides.

Bakterie jelitowe aktywują niedojrzały układ odpornościowy noworodka poprzez tkankę limfatyczną jelit. Miejscem indukcji odpowiedzi immunologicznej są kępki Peyera. W nabłonku jelitowym pokrywającym kępki Peyera znajdują się wyspecjalizowane komórki, tzw. komórki M, które wychwytują antygeny bakteryjne. Bakterie jelitowe mogą być również bezpośrednio wychwytywane przez komórki dendrytyczne tworzące wypustki do światła jelita. Makrofagi i komórki dendrytyczne prezentują antygeny bakteryjne limfocytom, co powoduje namnażanie się limfocytów T i B. Pobudzone w przewodzie pokarmowym komórki migrują naczyniami chłonnymi do węzłów chłonnych krezki i przez przewód piersiowy dostają się do obiegu krwi, skąd transportowane są z powrotem do struktur limfatycznych, związanych z przewodem pokarmowym. Limfocyty, pobudzone w jelicie, osiedlają się nie tylko w przewodzie pokarmowym, ale transportowane są również do błon śluzowych innych układów (układu oddechowego, moczowo-płciowego, gruczołów endokrynnych). Schemat aktywacji i osiedlania komórek systemu GALT przedstawia rycina 1.


Rycina 1. Schemat aktywacji układu GALT przez bakterie jelitowe


Komórki aktywowane przez bakterie jelitowe w przewodzie pokarmowym stają się wyspecjalizowanymi komórkami efektorowymi i pełnią określone funkcje w organizmie. Pod wpływem bakterii jelitowych dochodzi do:

  • dojrzewania limfocytów B w plazmocyty produkujące przeciwciała sekrecyjne w klasie IgA, jak i krążące w krwi w klasie IgM i IgG,
  • powstania limfocytów T, regulujących odpowiedź immunologiczną,
  • powstania cytotoksycznych limfocytów T zlokalizowanych śródnabłonkowo, odpowiedzialnych za bezpośrednie niszczenie patogenów,
  • powstawania limfocytów T prozapalnych (Th1), produkujących mediatory reakcji zapalnej (cytokiny prozapalne), w tym interferon-gamma,
  • hamowania limfocytów T proalergicznych (Th2), tj. limfocytów odpowiedzialnych za powstanie alergii.

Bakterie jelitowe pobudzają również makrofagi, komórki NK zlokalizowane w jelicie oraz enterocyty do produkcji mediatorów przeciwzapalnych. Na rycinie 2 przedstawiono rodzaje komórek efektorowych, aktywowanych przez bakterie zasiedlające przewód pokarmowy.

Mikroflora jelitowa, poprzez aktywację różnych komórek układu GALT, stanowi więc podstawowy czynnik regulujący funkcje układu odpornościowego. W odróżnieniu od bakterii patogennych, bakterie zasiedlające przewód pokarmowy nie aktywują swoistej reakcji immunologicznej skierowanej przeciwko sobie, ale wpływają na rozwój i dojrzewanie układu odpornościowego, kontrolując jego funkcje przez całe życie.

Podsumowując, jelita są głównym źródłem komórek odpornościowych, które chronią organizm przed czynnikami szkodliwymi i kontrolują (regulują) odpowiedź immunologiczną organizmu.




Rycina 2. Rodzaje komórek aktywowanych przez bakterie jelitowe





Tabela 1. Funkcja układu odpornościowego jelit.



Piśmiennictwo:

  • Cukrowska B. The role of the intestinal microflora in the development of allergies: the modulation of the immune system by probiotics. Ann Diag Paediatr Pathol 2002, 6: 89-96.
  • 2. Tlaskalova-Hogenova H, Stepankova R, Hudcovic T, i wsp. Commensal bacteria (normal microflora), mucosal immunity and chronic inflammatory and autoimmune diseases. Immunol Lett 2004, 93: 97-108
  • 3. Cukrowska B, Czarnowska E. Wpływ probiotyków na układ immunologiczny. Zakażenia 2006, 6: 2-6
  • 4. Ivanov II, Diehl GE, Littman DR. Lymphoid tissue inducer cells in intestinal immunity. Curr Top Microbiol Immunol. 2006, 308: 59-82.
  • 5. Kelly D, Conway S, Aminov R. Commensal gut bacteria: mechanisms of immune modulation.Trends Immunol. 2005, 26(6): 326-333.